Los Angeles. La coppia di poliziotti Martin Riggs e Roger Murtaugh deve proteggere il testimone di un processo per traffico internazionale di droga che fa capo a un boss malavitoso, protetto dall'immunità diplomatica.
Alla vigilia della pensione Roger Murtaugh è degradato per colpa dell'amico e collega Martin Riggs. Con l'aiuto dell'agente Lorna Cole e del petulante Leo Getz, inchiodano un disonesto ex sergente che rifornisce d'armi il ghetto nero di Los Angeles.
Con le crisi personali e l'età che pesano, gli ufficiali della polizia di Los Angeles Riggs e Murtaugh devono confrontarsi con le mortali triadi cinesi che stanno cercando di liberare i loro ex leader dal carcere e sul suolo americano.